1. 개요
생물학적 동등성 시험(bioequivalence test) 또는 생동성 시험이란 생물학적 동등성을 입증하기 위한 생체시험으로서, 동일 주성분을 함유한 두 제제의 생체이용률이 통계학적으로 동등하다는 것을 보여주는 시험을 말한다.다만 생체이용률은 같아도 효과가 같지 않을 수 있기 때문에 생동성 시험을 통과한 약품이 원본 약과 완전히 같은 효과라고 기대할 수는 없다. 플라시보 효과처럼 사람의 심리적 요인도 약효에 작용하기 때문에 단순히 약이 이상하게 생겼다는 이유만으로도 약효가 떨어지는 경우도 생기기 때문이다.
임상시험은 신약에 대한 안전성 및 유효성을 평가하여 시판허가를 받는 것을 목적으로 하고, 생물학적동등성시험은 기존에 시판되고 있는 약과 제제학적으로 동등한 약의 체내약물농도와 약효가 동등하다는 것을 증명하여 시판허가를 받는 것을 목적으로 하므로 진행과정에 차이가 있다. 생물학적 동등성 시험은 신약에서도 시행할 수도 있고, 제네릭 의약품의 시판을 목적으로 시행할 수도 있다.
식품의약품안전처에서 고시[1]를 통해 시험 자체를 관리한다. 이 고시는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항, 제5조제2항 및 「마약류관리에 관한 법률」 제57조에 따라 의약품동등성시험 대상품목(향정신성의약품을 포함한다)의 범위, 시험방법, 판정기준 등에 관한 세부사항을 정함으로써 의약품 관리에 적정을 기함을 목적으로 한다.
해당 시험에 피험자로서의 참여하는 경우의 상세 사항은 생물학적 동등성 시험 아르바이트 문서 참고.
2. 용어
의약품동등성시험기준 고시 제2조에 명시된 용어 정의 중 나오는 용어 중 해당 항목과 관련된 용어는 다음과 같다.[2]- "의약품동등성시험"이란 그 주성분 ·함량 및 제형이 동일한 두 제제에 대한 의약품동등성을 입증하기 위해 실시하는 생물학적동등성시험, 비교용출시험, 비교붕해등 기타시험의 생체내·외 시험을 말한다.
- "시험약"[3][4]이란 제1호에 의한 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 그 주성분(염류·이성체 포함)·함량 및 투여경로가 동일한 의약품을 말한다.
- "대조약"[5][6]이란 시험약의 비교대상이 되는 의약품으로서, 이미 제조(수입)품목 허가되어 안전성·유효성이 확립되었거나 식품의약품안전처장이 대조약으로 타당성을 인정한 품목을 말한다.
- 삭제 <2012.9.26>
- "생체이용률"이란 주성분 또는 그 활성대사체가 제제로부터 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 비율을 말한다.
- "제제"란 유효성분을 함유한 정제, 캡슐제, 좌제 등 실제로 투여되는 최종제품을 말한다.
- "시험대상"이란 시험약 및 대조약의 투약대상이 되는 사람(이하 "시험대상자"라 한다) 또는 동물을 말한다.
3. 기본 개념
원칙적으로 주성분 또는 활성대사체의 혈중농도를 측정하여 생체이용률을 산출하는 생체 내 시험으로 실시한다. 시험대상을 무작위 배열한 후, 2×2 교차시험으로 공복상태에서 시험약과 대조약을 동일 투약일에 1회 투약함을 원칙으로 하고, 제15조제2항제4호에 따른 휴약기간을 둔다. 다만, 요중 배설량 측정시험 또는 다른 시험디자인(예, 투여일이 상이한 경우 등) 경우 시험의 타당성 있는 근거를 제시하여야 한다.
시험의 결과는 다음과 같이 판정한다.
비교평가항목은 검체가 혈액인 경우, 1회 투약 시 AUCt, Cmax, 반복투약 시 AUCτ, Css,max로 한다. 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 비교용출시험에 의한 용출양상은 참고평가항목으로 한다. 다만, 니트로글리세린 설하정과 같이 신속한 약효를 나타내는 제제 등은 Tmax를 비교평가항목으로 추가한다. 이 경우, Cmax와 Tmax는 실측치이며, AUC[7]는 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 한다. 요를 채취한 경우에는, AUCt, AUCτ, Cmax 대신 Aet, Aeτ, Umax를 이용한다.
Tmax를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목치를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환 한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다.(이를 제네릭 의약품의 효력이 오리지널 의약품의 효력의 80%까지 떨어지거나 125%까지 올라가는 저품질 의약품이라고 잘못 해석할 때가 많다. 심지어 의사협회에서도. 상식적으로 약효가 그 정도 차이가 나면 동등하다는 허가를 내 줄리가 없지 않은가. 이 규정의 의미는 오리지널 의약품의 비교평가 항목치의 90% 신뢰구간의 80~125% 범위 안에 제네릭 의약품 비교평가 항목치의 90% 신뢰구간이 들어오는 것이다. 절대로 오리지널 의약품의 효력의 80~125% 안에 제네릭 의약품의 효력이 들어오는 것이 아니다. 제네릭 의약품과 오리지널 의약품의 비교평가 항목치의 표준편차 s와 샘플 사이즈 N이 동일하다고 가정한다면, 비교 평가 항목치 평균의 차이는 아무리 커도 1.65×(s/√N)×0.25 밖에 되지 않는다. 이론적으로는 오리지널 의약품의 배치별 편차에 지나지 않는 정도.)
4. 관련 문서
[1] 의약품동등성시험기준[2] 이쪽에서의 '규칙'은 대개 의약품 등의 안전에 관한 규칙이라는 총리령을 일컫기 때문에 적절하지 않은 표현이다. 참고로 하술되어 있는 용어는 현재 규칙보다 하위 개념에 있는 규정인 의약품동등성시험 '고시'에 지정되어 있는 본문의 내용이다.[3] 그러니까 카피약[4] 정확히는 허가를 받고자 하는 약이다. 신규 허가에 대해서는 제네릭 의약품 허가를 받으려는 목적으로 행하기 때문에 카피약이라고 극단적인 설명이 가능하겠으나, 실제로는 주성분으로 사용되는 원료 의약품의 제조원을 허가 상에 추가 기재하기 위한 목적[8]이나 기타 부형제 처방 변경, 혹은 완제 의약품의 제조소 이전 등의 다양한 이유로 원 허가가 있는 상태에서 허가 변경을 위해 원 허가약을 대조약으로 삼고 신규 조건에서 제조될 의약품을 시험약으로 삼아 의약품동등성시험을 실시하는 경우도 있기 때문에 카피약으로 국한해서 설명하는 것은 적절하지 않다. 실제 고시 내용을 확인해 보아도 생동성 시험 시행과 관련하여 기 허가제품의 허가 변경 시 각 조건에 따른 의동 시험 범위가 규정되어 있으며 여기에서 품질에 영향을 미치는 변경 사항이면서 동시에 D수준에 해당하는 중대한 변경이 있을 경우라고 명시되어 있다. 반대로 A 수준의 미미한 변경인 경우에는 품질에 크게 영향을 미친다고 보지 않으므로 생동성 시험을 진행해야 하는 성분이라 할 지라도 이런 시험이 생략 가능하다.[5] 원본[6] 정확히는 시험약의 의약품동등성시험을 실시할 시 기준이 되는 약을 뜻한다. 원본이라고 하면 보통 오리지널 약을 많이 생각하며 실제로 공고 대조약에는 이러한 오리지널 약들이 목록에 주로 올라와 있으나, 실제로는 상술한 시험약 항목의 사유로 인해 기존 허가 된 제품의 원 허가대로 제조한 약 역시 대조약으로 사용하는 경우가 있어 무조건 원본이라고 칭하기는 어렵다.[7] 혈중농도-시간곡선하면적