최근 수정 시각 : 2024-09-16 02:05:20

보체

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파일:보체경로3가지개괄.jpg
보체가 활성화되고 증폭되는 대략적인 과정

1. 개요2. 발견3. 명명4. 활성화 경로5. 보체수용체6. 기능7. 조절 및 억제
7.1. 보체 조절 이상
8. 보체결핍증9. 보체 회피

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몸속에 흐르는 작은 폭탄 - 보체[1]

1. 개요

보체(complement, )는 면역계에 작용하는 혈청 안의 단백질, 또는 당단백질들이다. 보체는 선천면역적응면역, 두 면역계 모두와 협동하여 용균(lysis)과 옵소닌화(opsonization)를 일으키거나 아나필락시스 독소(anaphylatoxin)로 작용하여 염증을 매개하는 등의 작용을 한다. 평소에는 몸 안에서 비활성 상태로 순환하고 있으나, 다른 전환효소나 활성화인자에 의해 활성화되면 상기된 기능들을 할 수 있게 된다. 잘려진 보체 조각들은 다른 보체의 전환효소나 활성화인자 역할을 할 수 있으며, 이것이 반복되어 보체연쇄작용(complement cascade)을 일으킨다.

혈청 안 단백질들의 5~15% 정도를 차지한다고 알려져 있으며, 다른 단백질들이 으레 그렇듯 주로 에서 합성된다. 섬유성 결합조직을 이루는 섬유아세포(fibroblast), 위장의 내강(gastrointestinal lumen)이나 비뇨생식기(urogenital tract)의 겉에 존재하는 상피세포(epithelial cell) 일부도 보체를 합성할 수 있다. 혈청 내에 주로 존재하나 병원체나 세포의 막 표면에 붙어 있기도 하다. 현재까지 알려진 보체의 종류는 대략 50여 가지이다.

2. 발견

보체라는 것이 몸 안에 있다는 게 처음 밝혀진 것은 1895년에 있었던 쥘 보르데(Jules Bordet)의 연구이다. 보르데는 당시 콜레라의 원인균인 콜레라균(Vibrio cholerae) 항혈청을 이용해 연구하던 중 항혈청 자체는 세균의 세포막을 용해시켜 죽일 수 있으나, 항혈청을 가열하였을 때는 이런 용해 능력이 사라진다는 것[2]을 알아냈다. 그런데 여기서 나온 새로운 발견은 이 활성을 잃은 줄 알았던 가열된 혈청에 '항체를 뺀' 혈청을 첨가하니 가열된 혈청이 다시 콜레라균을 용해시켜 죽이는 능력을 되찾았다는 것이었다. 혈청에서는 항체가 빠져 있었으므로 콜레라균에 대한 용해능은 항체에 의한 것이 아니다. 따라서 보르데는 열에 강한 콜레라균에 특이적인 항체 이외에도, 항혈청 안에 있는 열에 약한 다른 성분이 콜레라균을 죽이는 데에 필수적이라는 결론을 내렸다. 보체계에 대한 연구 공로를 인정받아 보르데는 1919년 노벨생리학·의학상을 수상했다.
파일:보체고정실험.jpg
보체를 분리한 실험(complement fixation test)
이 열에 약한 성분이 무엇인지 알아내기 위해 보르데는 적혈구에 특이적인 항체를 혈청과 섞는 추가적인 실험을 진행하여 적혈구에 대한 용해능을 지닌 혈청 안의 단백질을 정제해 낼 수 있었고 이것이 현재 알려진 보체이다. 보체라는 단어를 처음 사용한 것은 파울 에를리히(Paul Ehrlich)로, 비슷한 시기에 비슷한 실험을 진행하여 분리한 혈청 내 활성 물질을 보체(complement)라고 이름붙였다.[3]

3. 명명

보체 조각들의 이름은 기본적으로 두 조각 중 작은 조각에 a, 큰 조각에 b를 붙인다. 가령, C3가 잘려서 만들어진 두 개의 조각 중 작은 쪽이 C3a, 큰 쪽이 C3b이다. 그러나 C2가 잘린 조각들만 예외적으로 큰 조각을 C2a, 작은 조각을 C2b로 이름 붙여 부른다.

4. 활성화 경로

보체가 활성화되는 경로는 총 3가지로, 고전경로(classical pathway), 렉틴경로(lectin pathway), 대체경로(alternative pathway)가 존재한다. 이 중 항원-항체 복합체(Ab-Ab complex; immune complex)가 형성되어 시작되는 고전경로가 가장 먼저 발견되어 한동안 보체가 활성화되는 데에는 항체가 필수적이라고 여겨졌다. 그러나 1954년 발표된 루이 필레머(Louis Pillemer)의 논문[4]은 보체활성화가 시작되는 방법에는 고전경로 이외의 경로가 존재한다는 것을 밝혀냈고, 이후의 후속 연구들로 인해 보체활성화의 3가지 경로가 확립되었다.
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보체가 활성화되는 경로들
이 3가지 경로는 모두 C3, C5 전환효소(C3, C5 convertase)를 형성하지만, 고전경로와 렉틴경로가 형성하는 전환효소와 대체경로가 형성하는 전환효소가 기능만 같고 구성하는 성분은 다르다.
파일:보체활성화경로모식도.webp
보체 활성화 경로 모식도
중요한 것은, 이 세 경로가 결국 공통적으로 C5 전환효소를 형성하여 C5를 절단한다는 것이다. 밑의 문단들에서는 각 경로들이 어떤 경로를 거쳐 C5 전환효소를 형성하는지를 설명한다.

4.1. 고전경로

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고전경로(classical pathway)에서는 상술했듯 항원-항체 복합체 형성이 개시 조건이다. 가장 먼저 알려져서 고전경로라는 이름이 붙었고, 고전경로만 밝혀졌을 당시에는 보체경로의 활성화는 항체 의존적인 적응면역 반응의 일부라고 생각되었다. 그러나 렉틴경로와 대체경로의 발견으로 인해 항체에 의존적이지 않은 보체 활성화 경로가 있으며, 보체가 선천면역에도 관여한다는 것이 밝혀졌다.

고전경로를 활성화하는 항체 동형은 IgM(면역글로불린 M)과 일부 서브클래스의 IgG(면역글로불린 G)이다. 이들이 세균, 진균 바이러스와 같은 병원체들의 표면 막에 결합했을 때, 항원과 여러 부위에서 결합[5]한 다가의 항원-항체 복합체가 형성된다. 이 복합체가 형성되면 항체의 Fc 부위에 입체구조의 변화(conformational change)가 일어나 보체 C1 복합체(C1 complex; complement component 1 혹은 간단하게 C1)가 붙을 수 있게 된다. C1 복합체 구성 성분 중 특히 C1q(complement component 1q)가 면역글로불린 Fc 부위에 결합하여 고전경로를 개시한다. 그 후의 자세한 경로는 해당 문서를 참조하고, 대략적으로만 고전경로의 과정을 C5 전환효소 형성 과정까지 서술하면 다음과 같다.

C1q가 항체에 결합한다. → C1의 다른 구성 성분인 C1r(complement component 1r)과 C1s(complement component 1s)가 차례로 활성화된다. 이 두 성분은 모두 다른 단백질을 절단하여 활성화하는 효소이다. → C1s는 C4(complement component 4)와 C2(complement component 2)를 차례로 절단한다. → 절단된 C4의 조각인 C4b와 C2의 조각인 C2aC4b2a 복합체를 형성하여 C3 전환효소가 된다. → C3 전환효소가 C3(complement component 3)를 절단하여 C3a(complement component 3a)와 C3b(complement component 3b) 조각으로 나눈다. → 이 중 C3b 조각이 C3 전환효소(=C4b2a)에 결합하여 C5 전환효소(=C4b2a3b 복합체)를 형성하고, 전환효소는 C5를 절단하여 C5a, C5b의 두 조각으로 나눈다.

4.2. 렉틴경로

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렉틴경로(lectin pathway)에서는 수용성 단백질 렉틴미생물의 특이적인 탄수화물 항원을 인식하는 수용체로 사용하며, 가장 먼저 알려졌고 대표적인 렉틴은 일부 세균이나 진균, 바이러스 등의 막에 존재하는 만노스(mannose) 구조물을 인식하고 결합하는 만노스결합렉틴(mannose-binding lectin, MBL)이다. 일부 콜렉틴(collectin)과 피콜린(ficolin) 군에 속하는 렉틴들도 렉틴경로를 개시할 수 있다.

렉틴경로에서 고전경로의 C1q[6] 역할을 하는 분자는 주로 MASP-2(MBL-결합세린단백질분해효소-2; MBL-associated serine protease-2)이다. MASP-2는 평소에는 혈액 내에서 MBL에 결합해 있는 단백질 분해 효소의 일종으로, MBL이 병원체의 만노스 구조를 인식하고 결합하면 MASP-2가 C1q처럼 C4와 C2를 차례로 절단하여 C3 전환효소(C4b2a)를 형성하고, 절단된 C3 조각인 C3b가 C3 전환효소에 결합하여 C5 전환효소(C4b2a3b)를 형성하며 C5를 전달한다. 즉, 렉틴경로는 C3 전환효소 이후로는 고전경로와 동일한 경로를 밟는다.

4.3. 대체경로

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대체경로(alternative pathway) 역시 렉틴경로와 마찬가지로 항체 비의존적이며, 따라서 선천면역의 일부로 취급된다. 중간에 사용되는 C3, C5 전환효소(convertase)의 종류가 앞의 두 경로와 다른 것이 특징적이다. 지금까지 알려진 대체경로는 총 3가지로, C3 가수분해로 인해 개시되는 공회전 대체경로, 프로퍼딘에 의한 대체경로, 트롬빈(thrombin)과 칼리크레인(kallikrein) 등의 단백질분해효소 활성화에 의한 대체경로가 있다.

문서 맨 위의 그림으로 나타난 대체경로는 공회전 대체경로를 나타내고 있다. 일반적으로 사용되는 공회전이라는 용어의 의미와 비슷하게, 여기서의 공회전이란 C3 분자가 아무 외부 자극도 주어지지 않았는데 자발적으로 활성화와 비활성화가 반복되는 것을 나타낸다. 혈청 내의 C3 일부가 분자에 의해 가수분해되면, 구조가 다른 C3(H2O) 분자가 형성된다. 그 후 B인자(complement factor B, CfB)가 혈액 내 마그네슘 이온(Mg2+)이 있다는 전제 하에 C3(H2O) 분자와 결합하고, 그 직후 D인자(complement factor D, CfD)에 의해 절단되어 BaBb 조각으로 나뉜다. 이 중 크기가 작은 Ba 조각이 떨어져 나가고, Bb 조각은 남아 있으므로 이 복합체의 상태는 C3(H2O)Bb로 표기할 수 있고, 이 복합체가 곧 혈장 내에서의 C3 전환효소이다. 고전경로나 렉틴경로와 구성은 완전히 다르지만, C3를 C3a와 C3b 조각으로 절단 가능한 건 같다. 이 복합체는 곧 비활성화되고 절단되어 경로를 '공회전'한다.

한편, B인자가 병원체 표면에 이미 존재하는 C3b 조각에 결합한 후 마찬가지로 D인자에 의해 절단되어 Bb 조각만 붙어 있는 채로 남을 수 있다. 이 상태의 C3bBb 복합체는 병원체 막에 붙은 채로 존재하는 C3 전환효소로, 막결합 C3 전환효소라고 부른다. 이 C3 전환효소는 프로퍼딘(properdin; P인자, complement factor P)에 의해 안정화되어 C3를 계속 절단하여 C3b 조각을 계속 대량 생산한다. C3b 조각이 늘어나면 B인자가 더 많이 붙어서 C3 전환효소를 계속 생산할 수 있으므로, 양성 피드백(positive feedback)이 일어나 빠른 속도로 병원체 표면에 C3b 수가 증가한다. C3b 조각은 C3bBb에 결합하여 C5 전환효소(=C3bBbC3b)를 형성하고, 프로퍼딘에 의해 안정화되어 C5를 절단한다.

프로퍼딘은 공회전 대체경로에서는 전환효소들을 안정화시키는 역할을 하지만, Mg2+ 이온이 존재할 때에는 주도적으로 C3b와 B인자를 결합시키고, 공회전 대체경로와 마찬가지로 D인자에 의해 B인자가 절단되어 Bb 조각만이 남는다. 이때 형성되는 복합체는 C3bPBb 복합체로, 이 복합체가 C3 전환효소로 작용하여 앞의 공회전 대체경로와 똑같이 C3b 조각의 수를 크게 증폭시킨다. 다만 프로퍼딘이 실제로 생체 내에서도 이런 작용을 하는지는 아직 밝혀지지 않았다.[7] 한편, 최근에 제시된 또 하나의 가능성은 혈액응고(coagulation) 과정과 보체 연쇄 반응이 연결되어 있다는 것이다. 주장의 요지는 응고연쇄반응에 관여하는 단백질 분해 효소인 트롬빈(thrombin)이나 플라스민(plasmin) 등이 C5나 C3를 절단하여 체내에서 아나필락시스 독소로 작용하는 C5a, C3a 조각을 만들 수 있고, 따라서 염증을 증폭시킬 수 있다는 내용이다.[8]

4.4. 모이는 과정

앞선 세 가지의 보체 활성화 경로에서 알 수 있듯 결국 세 경로는 공통적으로 C5 전환효소를 마지막에 형성하여 C5를 C5a와 C5b 조각으로 절단한다. 물론 C5 전환효소의 구성이 고전경로와 렉틴경로에서는 C4b2a3b이고, 대체경로에서는 C3bBbC3b(공회전 대체경로)로 다르지만, 그 기능은 같다.
파일:막공격복합체.jpg
막공격복합체의 모식도
작은 조각인 C5a는 체내에서 아나필락시스 독소로 작용하여 염증반응을 강화하지만, 그와 다르게 큰 조각인 C5b는 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 시작하는 역할을 한다. 막공격복합체의 형성에는 C5b, C6, C7, C8, C9가 관여한다. 이 복합체의 형성 과정에 대한 자세한 내용은 막공격복합체 문서를 참고하자.

5. 보체수용체

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보체수용체들은 세포 표면의 수용체들 중 보체와 결합하여 활성을 가지는 수용체들이다. 보체수용체에 맞는 보체가 결합하면 하술할 보체의 다양한 기능들이 나타날 수 있게 된다. 즉, 보체수용체는 보체가 세포에 기능할 수 있도록 하는 통로 역할을 한다.

6. 기능

파일:막공격복합체기능.gif
막공격복합체를 통해 유입되는 외부 액체
  • 막공격복합체를 통한 세포사멸 유도 - 병원체의 세포막(바이러스의 경우 바이러스막)에 구멍을 뚫어 다량의 물(혹은 외부의 체액)이 유입되도록 하여 사멸시킨다. 진핵세포에 막공격복합체로 인해 구멍이 뚫릴 경우 세포사멸에 관여하는 이차 전달 물질(second messenger)인 칼슘 이온(Ca2+)이 유입되어 세포사멸적 세포괴사(apoptotic necrosis; necroptosis)를 유발한다. 그람 음성 세균의 세포벽은 그람 양성 세균보다 얇기 때문에 이런 막공격복합체의 공격에 의해 쉽게 뚫릴 수 있다.
파일:보체옵소닌화.jpg
보체가 관여하는 옵소닌화
  • 옵소닌화 작용 강화 - 옵소닌화에 주로 관여하는 보체인자는 C3b, C4b이다. 이 보체인자들과 항체가 항원을 뒤덮으면, 포식세포(phagocyte)들의 세포막에 존재하는 Fc 수용체(Fc receptor, FcR)가 항체를, 보체수용체들은 보체와 MBL 등을 인식하여 포식세포가 이 항원을 포식할 수 있게 된다. 즉, 옵소닌화가 없으면 포식세포가 항원을 제대로 포식할 수 없게 된다. 옵소닌화를 유발하는 항체와 보체는 바이러스막 주변에서도 비슷한 작용을 하여 바이러스 주변을 둘러싼 벽을 형성하며, 이를 통해 바이러스가 우리 몸의 세포에 결합하여 침입하지 못하도록 한다. 물론 포식세포가 바이러스를 포식하기 쉬워지는 작용도 한다.
파일:아나필락시스독소.jpg
C3a와 C5a의 기능들
  • 아나필락시스 독소로서 염증 증폭 - C3, C5의 작은 조각인 C3a, C5a가 주된 아나필락시스 독소이다. 이들의 작용은 크게 2가지 측면에서 볼 수 있는데, 첫째로 과립구(granulocyte), 비만세포(mast cell), 큰포식세포(macrophage), 단핵구(monocyte), 수지상세포(dendritic cell)과 같은 면역계의 세포들이나 몸 안 내피세포들에 존재하는 수용체[9]들에 결합하여 IL-6, TNF-α와 같은 사이토카인들이 분비되게 하는 것이다. 이 사이토카인들은 혈관의 투과성을 증가시켜 백혈구들의 혈관외유출(extravasation)을 촉진하고, 백혈구들이 감염 조직으로 이동하는 것을 유도한다. 둘째로, 이 아나필락시스 독소들은 과립구들의 탈과립(degranulation)을 유도하여 과립 안 염증매개물질들을 방출하게 하고, 따라서 염증을 촉진한다. 염증 반응이 일어나면 미생물의 백혈구에 의한 사멸이 증가하여 면역반응이 증강된다.
  • 적응면역에 관여 - 다른 작용들에 비해 비교적 최근에 밝혀진 작용이다.
    • 항원제시세포(antigen presenting cell, APC)의 작용 강화 - 항원제시세포인 수지상세포와 큰포식세포의 보체수용체에 결합하여 항원 섭취 능력을 증강시킨다.
    • B 세포의 반응 강화 - 보체수용체인 CD21은 B 세포 반응의 보조수용체 역할을 한다.[10]
    • T 세포의 성장, 분화, 생존에 관여 - 제대로 성숙하지 못한 T 세포가 흉선을 떠난 이후 사멸되도록 유도하며, C3a는 도움 T 세포(helper T cell)의 일종인 TH1 세포의 성장과 생존에 중요한 역할을 한다. C5a는 T 세포 성숙에서 항원제시세포가 미감작 T 세포(naive T cell)의 활성화를 위해 분비하는 사이토카인인 IL-12 생산을 증가시키고, 이를 통해 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell; CD8+ T cell)의 활성화에 기여한다.[11]
파일:보체의면역복합체제거.jpg
보체가 관여하는 면역복합체 제거
  • 면역복합체 제거 - 항원-항체 복합체, 즉 면역복합체를 제거하는 작용을 적혈구(red blood cell, RBC; erythrocyte)와 협동하여 수행한다. 이 과정이 중요한 이유는 이미 병원체가 제거되었는데도 계속 면역복합체나 면역세포들이 체내에 필요 이상으로 남아 있을 경우 자가면역질환의 원인이 되거나, 염증이 과다하게 일어날 수 있기 때문이다. 면역복합체를 보체인자 C3b가 둘러싸게 되면 적혈구 표면의 보체수용체인 CR1(complement receptor 1)과 결합하게 된다. 적혈구의 CR1이 C3b와 면역복합체에 붙으면 비장으로 이동하여 포식세포에 이 면역복합체를 전달한다. 전달된 면역복합체는 포식세포에 의해 포식되어 제거된다. 이 작용이 결핍된 경우(예: C4 결핍 등으로 인하여), 자가면역질환의 일종인 전신홍반루프스(systemic lupus erythematosus, SLE)에 걸릴 확률이 급격히 올라간다.

7. 조절 및 억제

파일:보체활성조절단백질.png
보체 활성을 조절하는 인자들
면역계의 일부인 보체 역시 다양한 단백질들에 의해 조절, 억제를 받는다. 앞의 공회전 대체경로 같은 예시에서 알 수 있듯이 보체의 양성 피드백 기전은 매우 강력한 편에 속하며, 일부 보체의 작용은 선천면역에 작용하므로 항원에 비특이적이기까지 하므로 더욱 철저한 조절이 필요하다. 그를 방증하듯 보체 조절에 관여하는 물질은 위 표에서처럼 매우 다양하다. 저런 다양한 물질들이 직접적으로 작용하여 보체를 조절하기도 하지만, 보체 자체의 반감기는 비교적 짧기 때문에 금방 비활성화되거나 분해된다. 또한, 보체가 붙지 못하도록 우리 몸의 세포들은 병원체 세포들과 막의 성분을 다르게 하도록 진화해 왔다. 이런 수동적인 방어 기전 이외에 능동적으로 보체계를 조절하는 단백질들은 다음과 같다.
  • C1INH(C1 inhibitor, C1 억제인자) - 세린단백질분해효소 억제제에 속하는 단백질이다. 보체활성화 고전경로의 개시인자인 C1r2s2와 렉틴경로의 개시인자인 MASP-2의 작용을 억제한다. 이 둘은 모두 세린단백질분해효소(serine protease)이다.
  • CD55(=decay accelerating factor, DAH, 붕괴촉진인자) - C3 전환효소가 분해되는 것을 촉진한다.
  • CR1(=CD35) - 보체수용체로서의 역할도 하지만, 보체 조각들에 자신이 붙어서 C3 전환효소가 형성되는 것을 방해하고 붕괴되는 것을 DAF와 함께 촉진한다.
  • C4BP(C4-binding protein) - DAH, CR1, C4BP는 모두 보체 조각들에 자신이 붙어 C3 전환효소의 붕괴를 촉진한다.
  • I인자(factor I) - 활성이 항상 유지되는 세린단백질분해효소의 일종으로, 적절한 보조인자(H인자, C4BP, CR1)의 도움이 있으면 C4b, C3b 조각을 분해하여 C3c, iC3b, C3dg라고 불리는 비활성 조각들로 나눠버린다. 모든 보체활성화 경로의 억제제로 작용한다.
  • H인자(factor H) - I인자의 보조인자로 작용하기도 하지만, 대체경로의 C3 전환효소인 C3bBb 형성을 억제하고 붕괴를 가속시킨다.
  • CD46(membrane cofactor protein, MCP, 단백질분해보조인자) - I인자의 보조인자이며, T 세포의 세포자멸사를 유도하여 수명이 다 된 T 세포를 처리하는 역할도 한다.
  • CD59(protectin, 프로텍틴) - 막공격복합체를 이루는 C5b678 복합체와 결합하여 이들이 막공격복합체를 형성하는 것을 막는다. 또한, 막공격복합체에 C9들이 결합하는 중일 때도 이를 차단할 수 있다.
  • S 단백질(vitronectin, 비트로넥틴) - 막공격복합체의 일부인 C5b67 복합체와 결합하여 막공격복합체 형성을 억제한다.
  • 카르복시펩티드분해효소(carboxypeptidase) N, B, R - C3a, C5a를 분해하여 아나필락시스 독소 작용을 막는다.
  • C5aR2(C5a anaphylatoxin chemotactic receptor; C5L2; GPR77, G protein-coupled receptor 77) - C5a 수용체와 함께 C5a의 활성을 조절하여 염증이 과다하게 일어나지 않도록 한다.

7.1. 보체 조절 이상

이런 보체 조절이 제대로 일어나지 않을 경우 다양한 질환의 원인이 된다.
  • C1INH(C1 억제제) 결핍은 혈관의 과도한 확장을 유발하며, 이런 혈관의 확장은 혈관 외로 체액이 빠져나가 부종이 생기게 한다. 이런 특징을 가지는 부종은 특별히 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE)라고 부르며, C1INH의 결핍은 그 중에서도 1형과 2형의 유전성 혈관부종을 일으킨다.
  • DAF와 CD59(protectin)이 결핍된 경우 발작성야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinemia, PNH)의 원인이 된다. 이 둘은 보체활성화경로를 억제하므로 반대로 이 둘이 결핍된 경우 보체계가 과하게 활성화되어 적혈구들의 용해가 일어나게 되며, 이는 혈전빈혈, 그 중에서도 적혈구 파괴로 인한 용혈성 빈혈을 일으킨다.

8. 보체결핍증

보체가 결핍되면 다양한 질환이 발생하는데, 이 중 대표적인 것은 고전경로 초기인자들이 결핍되었을 때 C3b 조각들이 형성되지 않아 발생하는 면역복합체 질환들이다. C3b 조각이 제대로 생산되지 않으면 적혈구의 CR1면역복합체를 인식하지 못하게 되어 면역반응이 다 끝나서 남은 면역복합체를 제거하지 못하게 된다. 이는 상술한 자가면역질환의 일종인 루푸스(SLE)나, 염증이 각각 사구체혈관, 피부근육에 과다하게 발생하는 사구체신염(glomerulitis), 혈관염(vasculitis), 피부근육염(dermatomyositis) 등을 유발한다. 특히 SLE는 C4의 결핍과 높은 상관관계를 가진다. 다른 면역복합체 질환에는 점막 부위의 주요 항체인 IgA(면역글로불린 A)와 C3 분자가 이룬 복합체가 제거되지 않아 피부와 점막에 빈발하는 염증인 헤노흐-쇤라인자색반(Henoch–Schönlein purpura; 아나필락시스자색반증, anaphylactoid purpura; IgA 혈관염, IgA vasculitis)이 있다.

MBL이 결핍되어서 렉틴경로가 개시되지 못하는 경우는 다른 보체결핍증에 비해 상대적으로 빈발하여, 전세계 인구의 5~10% 가량에서 발생한다고 알려져 있다.[12] MBL 결핍이 있어도 별 증상 없이 사는 경우도 많지만, 고열을 동반한 감염병에 취약해지기도 한다. D인자와 프로퍼딘 결핍되어 대체경로에 이상이 생길 경우 면역복합체 질환이 일어나지는 않지만, 나이세리아[13]의 균 감염에 취약해진다고 알려져 있다.

C2, C3, C4 어느 쪽이든 결핍되면 면역반응이 지연되고 약해지지만, C3의 결핍은 특히나 MAC 형성과 옵소닌화 증진에 치명적이기 때문에 온갖 감염병에 취약해지게 된다. 특징적으로 세균질환이 치료되어도 재발하는 반복성 감염이 나타난다. 후기인자들인 C5~C9은 결핍될 시 막공격복합체를 형성할 수 없게 되므로, 막공격복합체의 용해작용에 의해 쉽게 사멸되는 수막염균(Neisseria meningitidis) 감염에 취약해져 수막염에 걸리기 쉽게 된다.

9. 보체 회피

보체계는 면역계의 매우 중요한 구성 요소 중 하나이므로 병원체들은 보체계를 무력화하거나 피하기 위한 다양한 방법들을 진화시켜 왔다.
파일:그람양성음성세포벽.png
그람 양성균과 음성균의 세포벽 구조
딱히 보체계를 특이적으로 피하기 위해서 발달된 것은 아니지만, 그람 양성 세균의 세포벽은 그람 음성균의 세포벽보다 두꺼우며 일반적으로 겉쪽에 협막(capsule)이 존재하므로 막공격복합체가 세포벽을 뚫기가 힘들다. 일부 세균은 세포 내의 빈 공간들로 이동하여 면역계에 의해 인식되는 것을 피한다.

이런 보체계에 특이적이지 않은 회피 기전들은 제외하고, 보체계에 특이적으로 작용하여 보체계를 무력화하는 경우들을 살펴보자. 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)의 세포벽에 존재하는 A단백질(protein A)과 마찬가지로 황색포도상구균이 분비하는 스타필로키나아제(staphylokinase)는 항체, 그 중에서도 주로 IgG에 자기들이 결합하여 보체와 결합할 항체를 소진시킨다. 이렇게 되면 보체 활성화의 고전경로 개시를 위한 면역복합체 형성이 불가능해지므로 고전경로가 작동하지 못하게 된다.[14][15] 이외에도 상당히 다양한 세균들이 고전경로의 개시를 방해한다.

한편, 이런 고전경로 차단과는 다르게, 황색포도상구균은 SCIN(Staphylococcal Complement Inhibitor)과 CHIPS(Chemotaxis inhibitory protein of staphylococci)라는 단백질을 분비하는데, SCIN은 대체경로의 C3 전환효소인 C3bBb에 붙어서 C3 전환효소를 비활성화시키고, 따라서 그 뒤의 활성화 경로가 진행되지 않도록 한다. 이외에도 이 두 단백질은 백혈구가 케모카인(chemokine)에 반응하여 감염 부위로 몰려드는 것을 방해한다.[16] 일부 기생충 종들, 특히 주혈흡충(Schistosoma)이나 파동편모충(Trypanosoma)에서 주로 발견되는 CRIT(complement C2 receptor trispanning protein) 단백질은 C1 억제제(C1INT)와 비슷하게[17] C1 복합체의 활성을 막아서 고전경로의 C3 전환효소 형성을 막는다. 또한, 파동편모충 종은 위에서도 언급된 보체 조절 인자인 DAF와 CD59(protectin)을 활성화하여 보체계의 작용을 억제한다.[18]

단백질분해효소를 발현하여 보체인자를 직접 파괴하는 병원체들도 존재한다. 이런 병원체들에는 주로 세균이 해당하며 일부 진균 역시 가능하다. 가장 대표적으로, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 독성인자(virulence factor)인 엘라스타제(elastase)와 알칼리성 단백질분해효소는 C1q, C3, C3b 등의 보체인자와 보체수용체 CR1, IgA와 IgG 등의 항체를 분해하여 보체계의 작용을 방해한다.[19] 연쇄상구균(사슬알균, Streptococcus)에 속하는 세균들, 특히 베타-용혈성 연쇄상구균(beta-hemolytic streptococcus)의 일부 종들은 아나필락시스 독소로 작용하는 C5a를 주로 분해하는 C5a peptidase(Streptococcal C5a peptidase, ScpA & ScpB)를 분비하여 염증 반응을 무력화하기도 한다.[20] 한편, 연쇄상구균의 또 다른 독성인자인 발열외독소 B(steptococcal pyrogenic exotoxin B, speB)는 대체경로에 관여하는 프로퍼딘을 분해하고, 따라서 대체경로의 막결합 C3 전환효소가 안정되지 못하게 하여 대체경로 개시를 막는다. 이는 옵소닌화와 그에 따른 포식세포의 포식작용을 억제하는 결과를 낳는다.[21] 흙 안에서 살다가 인간이나 일부 동물, 특히 조류의 장기에서 기회감염을 일으키는 진균 종인 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)는 IgG 항체와 C3, C4, C5, C1q 보체인자들을 분해하기 위해 알칼리성 단백질분해효소(Alkaline protease 1, Alp1)를 분비하여 면역계를 약화시킨다.[22]

마지막으로, 보체조절인자와 비슷한 인자를 모방하여 발현함으로써 보체계의 작용을 억제하는 경우들도 있다. 화농성연쇄상구균(고름사슬알균, Streptococcus pyogenes)이 분비하는 M 단백질(protein M) 등은 앞서 언급된 보체계 조절인자인 C4BP와 H인자에 결합한다. 이렇게 결합한 조절인자를 세포막 표면에 발현하여서 세균들은 보체계의 작용을 성공적으로 억제시키고 면역을 회피할 수 있게 된다.[23] 또 다른 예로, 천연두(smallpox)의 원인인 천연두바이러스(대두창바이러스, Variola)가 분비하는 smallpox inhibitor of complement enzymes(SPICE)와 우두(cowpox)의 원인인 우두바이러스(Vaccinia)가 분비하는 vaccinia virus complement control protein(VCP)은 보체계를 억제하는 I인자의 보조인자 역할을 해, 보체억제단백질의 발현을 촉진한다.[24] 그 외 다양한 바이러스들이 다양한 기전들(보체억제단백질을 직접 생산하도록 유도, 보조인자 결합 촉진)을 통해 I인자의 보체계 억제능을 증가시킨다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 같은 균은 아예 숙주 세포의 조절인자를 '빼앗는다'. 헬리코박터 파일로리는 세포막에 고정된 상태의 CD59(protectin)을 어떠한 방법으로 빼앗아 발현하면서 보체계의 작용을 억제하고 회피하는 것으로 보인다.[25]
[1] 쿠르츠게작트의 영상.[2] 현대 과학의 시선에서 해석하면, 면역반응에 필요한 보체단백질은 열이 가해지면 단백질의 특성상 변성되어 그 활성을 잃기 때문이다.[3] Ehrlich, P.; Morgenroth, J. (29 May 1899). "Ueber Haemolysine" [On hemolysin\].[4] L PILLEMER, L BLUM, I H LEPOW, O A ROSS, E W TODD, A C WARDLAW - The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science, 1954 Aug 20.#[5] IgG가 단량체인데 어떻게 다가 결합을 하나 의문이 들 수 있다. 이는 IgG가 병원체 막에 결합 시 IgG의 Fc 부위가 인접한 다른 IgG와 결합하여 6량체(hexamer)를 이루기 때문에 가능하다. 자세한 내용은 'Christoph A. Diebolder, et al. 2014. Complement Is Activated by IgG Hexamers Assembled at the Cell Surface' 논문 참조. #[6] 상술했듯 항체와 결합해 고전경로를 개시하는, C1 복합체의 일부를 이루는 분자.[7] Claudia Kemper, John P Atkinson, Dennis E Hourcade. 2010. Properdin: emerging roles of a pattern-recognition molecule. Annual review of immunology 28:131. #[8] Maciej M Markiewski, Bo Nilsson, Kristina Nilsson Ekdahl, Tom Eirik Mollnes, John D Lambris. 2010. Complement and coagulation: strangers or partners in crime? Trends of immunology 28:184. #[9] GPCR(G protein-coupled receptor)인 C3aR, C5aR[10] D T Fearon, M C Carroll. 2000. Regulation of B lymphocyte responses to foreign and self-antigens by the CD19/CD21 complex. Annual review of Immunology 18:393. #[11] Arije Ghannam, Jean-Luc Fauquert, Caroline Thomas, Claudia Kemper, Christian Drouet. 2014. Human complement C3 deficiency: Th1 induction requires T cell-derived complement C3a and CD46 activation. Molecular Immunology 58:98. #[12] https://medlineplus.gov/genetics/condition/mannose-binding-lectin-deficiency/[13] 수막염(meningitis)의 원인인 수막염균(Neisseria meningitidis), 임질(gonorrhea)의 원인인 임질균(Neisseria gonorrhoeae) 등이 속한다.[14] Marc Graille, Enrico A. Stura, Adam L. Corper, Brian J. Sutton, Michael J. Taussig, Jean-Baptiste Charbonnier, and Gregg J. Silverman. 2000. Crystal structure of a Staphylococcus aureus protein A domain complexed with the Fab fragment of a human IgM antibody: Structural basis for recognition of B-cell receptors and superantigen activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(PNAS). #[15] S H M Rooijakkers, W J B van Wamel, M Ruyken, K P M van Kessel, J A G van Strijp. 2005. Anti-opsonic properties of staphylokinase. Microbes and infections. #[16] Suzan H M Rooijakkers, Maartje Ruyken, Jos van Roon, Kok P M van Kessel, Jos A G van Strijp, Willem J B van Wamel. 2006. Early expression of SCIN and CHIPS drives instant immune evasion by Staphylococcus aureus. Cell microbiology. #[17] 단, C1 억제제는 C2와 C4 절단을 모두 억제하지만 CRIT 단백질은 C2 절단만을 방해한다는 차이점이 있다.[18] Jameel M. Inal, Kwok-Min Hui, Sylvie Miot, Sigrun Lange, Marcel Ivan Ramirez, Brigitte Schneider, Gerhard Krueger and Jürg-A. 2005. Schifferli Complement C2 Receptor Inhibitor Trispanning: A Novel Human Complement Inhibitory Receptor. The journal of immunology. #[19] Y Q Hong, B Ghebrehiwet. 1992. Effect of Pseudomonas aeruginosa elastase and alkaline protease on serum complement and isolated components C1q and C3. The Journal of Clinical Immunology and Immunopathology. #[20] Qi Cheng, Deborah Stafslien, Sai Sudha Purushothaman, and Patrick Cleary. 2002. The Group B Streptococcal C5a Peptidase Is Both a Specific Protease and an Invasin. Infect Immunology. #[21] Nina Tsao, Wan-Hua Tsai, Yee-Shin Lin, Woei-Jer Chuang, Chiou-Huey Wang, Chih-Feng Kuo. 2006. Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves properdin and inhibits complement-mediated opsonophagocytosis. Biochemical and Biophysical Research Communications. #[22] Judith Behnsen, Franziska Lessing, Susann Schindler, Dirk Wartenberg, Ilse D Jacobsen, Marcel Thoen, Peter F Zipfel, Axel A Brakhage. 2010. Secreted Aspergillus fumigatus protease Alp1 degrades human complement proteins C3, C4, and C5. Infect Immunnology. #[23] Cosmo Z. Buffalo, Adrian J. Bahn-Suh, Sophia P. Hirakis, Tapan Biswas, Rommie E. Amaro, Victor Nizet, and Partho Ghosh. 2016. Conserved patterns hidden within group A Streptococcus M protein hypervariability are responsible for recognition of human C4b-binding protein. Nature Microbiology. #[24] Ariella M. Rosengard, Yu Liu, Zhiping Nie, and Robert Jimenez. 2002. Variola virus immune evasion design: Expression of a highly efficient inhibitor of human complement. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(PNAS). #[25] R Rautemaa, H Rautelin, P Puolakkainen, A Kokkola, P Kärkkäinen, S Meri. 2001. Survival of Helicobacter pylori From complement lysis by binding of GPI-anchored protectin (CD59). Gastroenterology. #