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CoronaVac 克尔来福 | ||
개발국 | 중국 | |
개발 회사명 | ||
대상 질병 | 코로나바이러스감염증-19 | |
백신 종류 | 비활성화 방식 | |
개발 현황 | 개발 완료 (사용 승인 완료)[1][2] |
[clearfix]
1. 개요
중국 제약사 시노백[3]이 개발한 코로나바이러스감염증-19 백신이다. 사백신이라고 부르는 전통적인 불활성바이러스 백신이다.2. 임상 개발과정 및 특징
중국발 백신의 경우 코로나가 어느 정도 소강된 상황이라 당장 실험에 난항이 있을 것으로 예상된다. 물론 중국 특유의 불투명성 때문에 이를 곧이 곧대로 믿기는 힘들다는 주장이 있지만, 일단 발생하면 도시 전체에서 전수조사를 하기 때문에[4] 어느 정도 상황을 통제하고 있는 것은 확실해 보이며, 3상 실험에 필요한 수만 명의 대상자를 구하기는 어렵다고 보여진다. 이렇게 코로나가 소강기에 들어서면서 실제 일부 백신 개발에서 실험군을 구하지 못해 개발 속도가 늦춰지는 일이 비일비재했기 때문이다. # 중국 측은 바이러스가 창궐하는 브라질 및 인도네시아와 협력하여 실험을 진행하고 있다.2020년 4월 14일, 중국 당국이 시노백 백신의 임상시험을 승인했다. #
2020년 6월 14일, 시노백은 18-59세 임상대상자 743명을 대상으로 임상1/2상 결과, 14일 간격으로 2회 접종했을 때 90%의 대상자들이 중화항체 반응을 유도하는 데 성공했다고 밝혔다. 28일 간격도 조만간 시행하겠다고 했다. #
2020년 7월 7일, 브라질 보건부에서 CoronaVac의 3차 임상시험을 비준했다고 발표하였다.# 이번 임상시험에 브라질 6개 지역의 12개 연구센터에서 9천여 명의 지원자를 대상으로 진행하며, 시노백 측에선 브라질의 부탄탕 연구소와 협력한다고 발표하였다. 7월 21일, 중국 시노백 생물유한공사가 개발 중인 코로나19 백신 3차 임상시험이 브라질에서 이루어진다.#
2020년 9월 8일, (6월 14일 연구의 후속) 60세 이상 임상대상자 421명을 대상으로 임상1/2상 결과도 유사한 결과를 얻었다. #
2020년 10월 29일, 시노백 백신을 접종받은 브라질의 한 환자가 불명확한 이유로 사망하여 임상시험이 잠시 중단되었다. 이를 두고 브라질의 자이르 보우소나루 대통령이 "신뢰도에 의심이 간다"고 언급하는 바람에 평가에 큰 타격을 입게 됐다. # 임상실험 관계자들은 이번 사망이 부작용과는 무관하다고 주장하였다. 이후 해당 사망사건이 백신과는 무관한, 자살이라는 사실이 확인됨에 따라 사흘 만인 11일 임상시험이 재개되었다.# 사실 브라질에서 중앙정부(보우소나루 대통령) 및 보건부와 상파울루 주정부 (주앙 두리아 지사)이 앙숙이기 때문에 주앙 두리아가 적극 추진하는 중국과의 협력에 반중적인 보우소나루가 제동을 걸려고 하고 있다.
2020년 12월, 브라질 3상 시험결과 발표가 계속 연기되는데 (12월 15일 1차연기, 12월 23일 2차연기), 일단 상용백신의 최소 요구조건인 efficacy 50%는 넘긴 것으로 보인다.# 대표적인 사백신인 독감백신에서 보듯이 사백신은 기본적으로 effectivness가 50% 정도이고, 시노백의 백신의 효과도 그 정도로 보인다.[5] 화이자나 모더나 백신에 비해 훨씬 낮은 듯하지만, 독감백신에서 보듯이 이 정도도 대규모로 접종하면 팬데믹을 막는 데는 충분하다.[6]
2021년 1월 12일, 브라질 3상 시험결과, 부탄탕 연구소는 무증상 감염을 포함한 모든 종류의 감염[7] 에 대한 예방 효과는 50.38%라고 발표하였다. # 터키(91%)#, 인도네시아(65%)#, 브라질의 백신 efficacy rate가 모두 다른데, 이는 각 나라의 자연환경이나 인구구조가 다르기 때문이다.[8] 어쨌든 세 나라 모두 백신의 최소 요구 조건인 efficacy 50%는 넘겨서 긴급승인이 났다.
한편, 중국 관영 언론인 글로벌타임즈는 효능이 낮게 나온 이유에 대하여 '여타 백신의 임상시험에 비해 감염 위험이 훨씬 높은 환경에서 임상시험이 진행되었고, 참가자에 대한 진단검사를 매우 철저히 진행했기 때문' 이라고 주장하였다.#
홍콩에서 이상 증세 있는 사람 중 1명이 입원한 일이 있었다.# 그 뒤로 사망자가 4명 발생하자 예약하고도 나타나지 않는 사람이 늘어나고 있다.#
시노백을 대대적으로 접종하고 있는 칠레 연구에 의하면 1차 접종만 하면 효과가 별로 크지 않고 2차 접종까지 해야 제 효과가 난다는 결과가 나왔다. 1차 접종시 16%, 2차까지 접종해야 유증상 예방 60%대, 중증 예방 80%의 효능이 나온다고 한다.# 화이자, 모더나, 아스트라제네카, 스푸트니크V 등의 다른 백신들은 1회 접종만으로도 상당한 효과를 보인 것과는 대조적이며[9] 심지어 자국내에서 1회 접종용으로 개발된 캔시노와 예방율이 비슷하다.[10] 즉, 칠레에서 백신 접종률이 높음에도 코로나19 확진자가 여전히 많은 것은 성급한 봉쇄완화와 함께 1차 접종만으로는 충분한 예방이 되지 않는 상황이기 때문이라는 것이다. 특히 1차 접종만으로는 감염 예방율이 낮은 델타 변이가 점차 확산되는 추세기 때문에, 이 부분은 추이를 지켜볼 필요가 있다.
다만 인도네시아에서 의료진을 대상으로 접종을 한 결과 94%의 효과를 기록한 것을 보면, 각 나라별로 백신 관리에 따라 효능에 차이가 있는 듯 하다. 브라질의 한 도시에서도 시노백을 인구 75%에게 접종했더니 감염률과 사망률이 크게 줄었다는 보고가 나온 바 있다.
하지만 인도네시아에서 시노백 접종을 완료한 의료진이 2주동안만 114명이나 사망하는 등 효능에 빨간불이 켜졌고 인도네시아는 의료진에 대해 mRNA 백신으로 교차 부스트샷을 결정했다. #
2022년 7월 5일, 시노백은 홍콩에서 오미크론 전용백신 임상시험을 시작했다. #
3. 승인 및 배포
2020년 12월 7일, 1차분으로 백신 120만 회분이 인도네시아에 도착했다.#2020년 12월 10일, 상황이 심각한 브라질은 코로나백의 원료를 수입해서 현지생산 한다고 한다. #
2020년 12월 30일, 터키가 시노백 백신 5천만회분을 주문했고 12월 중순에 받을 예정이었으나, 시노백의 생산공장이 있는 베이징에서 확진자가 나오면서 일단 운송이 중단되었다가 30일에야 도착했다. #
2021년 1월 2일, 인도네시아에의 접종이 시작되었다. #
1월 1일, 중국 국내에서도 접종이 시작되었으며 설날(춘절) 연휴(2월 12일)까지 5천만 명을 계획하고 있다.
1월 7일, 부탄탕 연구소는 경증 감염 예방 효과가 78%, 중증환자 예방 효과가 100%라는 결과를 브라질 국가위생감시국에 보고하였다.
2021년 1월 8일, 인도네시아 이슬람 위원회는 시노백 백신이 할랄이라고 선포했다. 즉 무슬림이 맞아도 율법에 어긋나지 않는다는 뜻이다. #
1월 12일, 인도네시아의 조코 위도도 대통령은 시노백 백신을 공개 접종했다. #
1월 14일, 태국은 2월~4월 200만 도즈를, 필리핀은 2월~6월 2500만 도즈를 들여오기로 했다. 싱가포르와 말레이시아는 먼저 시노백 측의 자료를 검토하겠다는 입장. #
1월 14일 터키의 에르도안 대통령이 시노백 백신을 공개 접종했다. #
1월 17일, 브라질에서 긴급 승인되었으며 동시에 접종이 시작되었다.#
1월 19일, 말레이시아는 시노백 백신의 생각보다 낮은 효능에 도입을 주저하고, 필리핀은 시노백 백신을 7배나 비싸게 샀다는 국민여론에 재협상을 위해 도입을 늦추는 중이다. #
2월 5일. 중국이 조건부 승인하였다.#
3월 터키 정부는 중국 시노백의 임상3상 결과 예방 효과가 당초 나온 91.25%보다 낮은 83.5%로 하향 조정했다.#
4월초 칠레대학교가 공개한 연구에서 코로나백의 예방 효과가 1차 접종후 3%, 2차 접종 2주뒤 56.5%로 낮게 나왔다.#
4월 23일에 매일신문에서 대한민국 정부가 이 백신 도입을 검토하고 있다는 기사가 떴으나#, 이는 지나친 확대해석이다. 도입한다고 한 것이 아니라, 중국산 백신 도입 여부에 대한 질문에 복지부가 여러 요인을 고려해서 도입 여부를 결정하겠다는 원론적 답변을 한 것에 불과하다. 그리고 하루만에 화이자 백신 4000만회분을 추가로 도입하기로 계약했다는 발표가 뜨면서 그냥 해프닝으로 끝났다.
2021년 5월 4일 유럽식품의약청(EMA)에서 시노백 백신에 대한 동반심사를 시작하게 된다.#
2021년 6월 1일 WHO로부터 긴급사용승인을 받게된다.#
6월 5일, 중국이 3~17세를 대상으로 긴급 사용을 승인했다. #
2021년 7월 1일, 대한민국 정부는 격리면제서 발급대상에 시노백 백신을 추가했다고 밝혔다.
2021년 8월 25일, 사우디아라비아에 시노백 백신이 도착했다. #
2021년 11월 25일, 칠레 공공보건원은 3~5세 이하 유아의 시노백 접종을 승인했다. #
2022년 6월 24일, 남아공 보건제품규제청은 시노백 백신을 조건부로 승인했다. #
2022년 8월 1일, 홍콩은 6개월~3세 어린이의 시노백 접종을 승인했다. #
2022년 10월 11일, 일본 후생노동성은 일본 무비자입국 대상에 시노백 백신을 추가했다. #
2023년 1월 3일, WHO는 시노백 백신을 24개월간 영상 2도에서 8도 사이에서 냉장보관할 수 있도록 하는 내용의 허가변경승인을 발표했다. #
4. 저항성 변이에 대한 효능
변이 | 예방 효과 | 중화항체 역가 | 부스터샷 가능 여부 | 비고 |
비변이 | 50% | O | ||
B.1.1.7 | ||||
B.1.351 | ||||
P.1 | ||||
B.1.617.2 | ||||
A.VOI.V2 | ||||
B.1.1.529 | 0% | 검출 불가 | X |
5. 효능 관련 논란
아스트라제네카의 AZD1222 백신 또한 혈소판 감소성 혈전증 발생, 임상 시험에서 보인 타 백신에 비해 낮은 효능 등[11] 여러가지 논란이 발생했으며, 델타 변이에 상대적으로 취약하다는 약점이 있다.[12][13] 하지만 AZD1222 백신은 임상 시험 단계에서부터 대중과 학계에 임상 자료를 명확히 공개했으며, 실제 접종 이후의 리얼월드 분석 데이터에서 전반적으로 상당히 높은 감염 예방 효과와 중증 및 사망 예방 효과를 증명한 백신이다. 심지어 변이에 취약하다고 평가받았던[14] AZD1222로 3회 접종 시 오미크론 변이에 대한 예방 효과가 어느 정도 높아졌다.그러나 시노백 백신은 자료도 불투명하며, 리얼월드 데이터에서 2차 접종을 완료했어도 집단 감염 사례가 빈번하게 발생하여 지속적인 논란을 일으키고 있다. 게다가 시노백 백신으로 3회 접종을 해도 오미크론 변이에 대한 예방 효과가 사실상 없다고 밝혀지면서 시노백 백신의 이미지가 점점 더 안 좋아지고 있다.#
5.1. 논란의 발단
일단, 시노백은 백신 산업에서 세계적인 회사는 맞다. 한국에서도 신종플루 백신을 시노백에서 수입한 바 있으며 #, 수요가 적어 자체생산하기 힘든 여러 백신들(황열병, 광견병 등등)을 시노백에서 수입한다.하지만 중국산 백신에 대한 일반의 불신 또한 근거가 있다. 중국은 이미 2018년에 가짜 백신 때문에 큰 파동을 겪은 바가 있다. 당시 인민들의 분노를 달래기 위해 시진핑과 리커창이 재발방지를 다짐하는 담화를 낼 정도였고, 관련사인 창성바이오는 회사 문을 닫고 관계자들은 감방에 갔다.[15]
게다가 시노백의 코로나19 백신이 WHO의 긴급사용 승인을 받는 과정에서 자료를 부실하게 제출했다는 논란이 발생했다. WHO의 면역전문 전략자문단(SAGE)는 공식 사이트를 통해 60세 미만 성인에 대한 유효성은 인정되지만 "중대한 부작용 리스크와 관련한 데이터가 충분하지 않다."고 지적했다. 또한 임신부, 고령자와 기저질환자에 대한 안전성과 유효성 외에 사용 승인 후 안전성 감시절차 중에 적발한 부작용 평가에 대해서 SAGE는 믿을 만한 과학적 증거가 부족하다고 강조했다.#
5.2. 승인 후 전개
2021년 6월, 인도네시아에서 시노백을 접종한 의료진 3백여명이 집단 감염됐다.# 이후 2차 접종한 20명이 사망했다.6월 19일, 홍콩대 공중보건대 연구진은 화이자 백신을 맞은 이들의 항체 수치가 시노백 백신을 접종한 이들보다 훨씬 더 높았다고 밝혔다.#
세이셸, 몽골, 칠레, 바레인 등에서도 2차 접종 이후 감염 사례가 계속 보고되고 있으며 이로 인해 중국 백신에 대한 각국의 회의감이 확산되고 있다.#1 #2 #3
7월 8일, 인도네시아에서 시노백의 임상시험 총괄 책임자였던 노빌리아 샤프리 바크티아르 박사가 코로나19로 사망했다.# 또한, 인도네시아에서 6월부터 현재까지 131명의 보건의료인이 코로나에 걸려 사망했고, 이들 대부분이 시노백 백신 접종을 완료한 것으로 파악됐다.
시노백 백신의 람다 변이에 대한 중화항체가 기존 대비 3.05배 감소했다.# 그러나 시노백 백신은 기존 바이러스에 대한 중화항체 수치가 완치자의 20%밖에 안되기 때문에 람다 변이에 굴복당할 것으로 보인다.
7월 16일, 홍콩대 연구진은 시노백 백신 접종자의 항체 수준이 코로나19에 걸렸다가 회복한 환자와 유사하거나 오히려 낮다는 연구 결과를 발표했다.#
7월 16일, 한국 정부는 중국산인 시노팜 백신을 주로 접종한 국가인 UAE를 변이 유행국가로 지정하고, UAE에서 입국하는 사람에 대한 격리면제 조치를 중단하기로 했다. 또한, 손영래 중수본 사회전략반장은 "질병관리청에서 현재 돌파감염 관련 현황과 자료들을 분석해 위험성이 어느 정도인지 판단하고 있다"면서 "상황을 모니터링하는 단계"라고 밝혔다.# 이는 '시노백, 시노팜 등 WHO에서 승인을 받은 백신은 세계적으로 검증됐다고 본다.'는 기존의 입장에서 다소 변화된 것이다.
7월 들어서 시노팜, 시노백을 접종했던 동남아시아 국가들이 화이자와 모더나 백신을 접종하는 비중을 늘리고 있다,#
5.3. 오미크론 변이 발생 이후
결국 부스터샷을 접종해도 오미크론 변이 감염을 사실상 예방할 수 없다는 연구 결과가 나오면서[16] 전 세계에서 가장 먼저 무력화된 백신이라는 불명예를 안게 되었다.#[17][18]심지어 미국과 도미니카 공화국에서 오미크론 변이 예방 효능에 관해 공동으로 연구한 결과에 따르면, 시노백 백신으로 2회 접종 후 화이자 백신으로 3차 접종한 경우에는 mRNA 계열 백신인 화이자 백신, 모더나 백신으로 기본접종(2회접종)한 결과랑 비슷한 것으로 나타나[19], mRNA 백신으로의 부스터샷으로도 효과가 거의 없는 것으로 나타났다. #
6. 교차 접종 관련 논란
멕시코의 조사결과에 의하면, 부작용은 서방 메이저백신에 비하면 적으나 칠레 연구결과에 따르면, 타 백신에 비하면 효과가 비교적 떨어지는 편이다. 1차 접종만 받으면 효과가 10%대에 불과하여 예방을 기대하기 힘들며 2차 접종까지 하여도 효과가 화이자나 스푸트니크, 아스트라제네카, 모더나 백신을 1차 접종한 것과 비슷하거나 좀더 낮은 효과를 보인다. 이 때문에 변이에 취약해서 2차 접종을 마쳐도 감염되는 경우가 적지 않아 감염확산에 되려 일조한다는 혹평을 많이 받고 있다.#1#2이는 예방율보다는 안전성에 중점을 두고 설계하는 불활성화 방식 백신의 단점 때문에 생기는 문제이다. 불활성화 방식 백신은 설계 변경이 쉽지 않아서 원본에는 대응이 가능하지만 변이에 취약하다는 단점이 있는데, 이 단점이 그대로 터진 것.[20][21]
물론 시노백 입장에서는 기껏 개발한 백신의 부작용이 많다면 세계적으로 조롱받는 건 물론이거니와, 2018년 중국 백신 파동 건도 있어서 집단면역이 좌절되면 공산당에 의해 회사가 해산될 것이 뻔했기 때문에 예방율이 다소 낮게 나오더라도 불활성화 백신 개발을 선택한 것은 일리가 있었다. 다만 알파 변이와 델타 변이, 오미크론 변이 때문에 효능이 매우 크게 떨어진 것이 문제였던 것이다.
같은 중국산 백신과 비교해도 2회용임에도 1회용 백신인 캔시노와 비슷한 정도의 효능을 보이고, 시노팜보다는 확실히 못한 효과를 보인다. 그래서 집단면역이 되려면 3차, 4차 접종까지 거치거나 아스트라제네카나 화이자, 모더나 등 타 백신과 교차 접종을 해야 하는 거 아니냐는 말이 나온다.
물론 효과가 떨어진다고는 해도 백신은 백신이라 반복해서 맞으면 감염률이나 사망률을 줄여주는 효과는 있다.[22] 이런 면에 있어서 백신을 아예 안 맞는 것보다 시노백이라도 맞는 것이 현명한 선택이지만, 그렇다고 다른 효능이 좋은 백신들을 대신해서 맞을 필요는 없다는 것이다. 물론 시노백 이외에 대안이 없는 개도국에 살고 있다면 맞아야 하지만, 이 경우에는 2회용 백신이 아니라 3회용 백신이라고 생각하고 맞아야 된다. 일단 터키 연구결과를 보면 시노백 3회 접종을 하면 화이자 2회 접종한것과 비슷한 효능을 낸다는듯 하다. 단, 홍콩 연구 결과에 의하면 항체형성이 안된 사람은 부스터샷을 맞으면 50% 남직한 효능을 보이는데 확실히 부스터샷이 효과가 있다하더라도 애초에 타 백신에 비해 효능이 낮다는 한계점때문에 타 백신에 비해 효율성이 떨어진다는 점은 마찬가지이기는 하며. 이미 항체가 있는경우면 어느정도 효율성은 있되, 항체가 없으면 효과기 떨어진다는걸 반증하는것이기도 하다.
결국 시노팜과 시노백 백신의 상대적으로 떨어지는 효능 때문에 아랍에미리트와 터키, 캄보디아, 도미니카, 칠레 , 몽골 등에서 3차 접종을 시행하고 있으며. 태국과 인도네시아에서도 의료진을 대상으로 아스트라제네카 백신과[23] 모더나 백신, 화이자 백신 등으로 2차 투여 내지 추가접종을 하는 교차접종을 시행하고 있다.
중국 내에서도 2차 접종만으로는 변이를 막아내기 어렵다면서, 2022 베이징 동계올림픽의 성공적인 개최를 위해서는 2차 접종을 마친지 일정 시간(6개월)이 지난 사람들에게 3차 접종이 필요하다는 의견이 대두되었고 8월말부터 부스터샷을 시행하고 있다.
[1] 터키를 제외한 대다수 서방국가 및 한국, 일본 제외.[2] WHO 사용 승인.[3] 2009년 인플루엔자 범유행 당시 세계 최초로 백신을 개발한 기업이다.[4] 10월에 칭다오시에서 코로나 환자 수십 명이 발생하자 아예 인구 900만 전체를 대상으로 5일 만에 전수조사를 완료했다. #[5] 예외적으로 사백신인 인도의 Covaxin은 예방 효과가 2회 접종 시 80.6%이다. 다만 mRNA 백신보다 예방 효과가 낮았다.[6] 미국 CDC 발표 데이터에 의하면 매년 개발되는 계절성 독감백신의 effectiveness 는 50% 이하가 될 때가 많다. # efficacy는 통계학적으로 통제되어 투입된 백신의 실험결과를 의미하며, effectiveness는 실제 투입된 백신의 효과를 말한다.[7] 무증상 감염을 포함하느냐 제외하느냐에 따라 효능이 매우 달라진다.[8] 다만, 터키가 발표한 효능은 29건의 적은 감염 사례를 바탕으로 내린 중간 결과이기 때문에 정확도가 떨어진다. 인도네시아는 효능에 대한 판단근거를 발표하지 않았으나, 인도네시아 임상시험 역시 1600명 정도 규모로 진행된 소규모 임상시험이라 정확도가 떨어질 가능성이 높다.[9] 화이자와 모더나는 1회 접종만으로 80% 이상의 예방률과 100%의 중증 예방을, AZ는 1회 접종만으로 75~90%의 감염 예방과 94%의 중증예방을 보인다.#,#[10] 캔시노의 경우에는 예방율이 66%로 비슷하게 1회 접종용으로 개발된 얀센과 예방율이 비슷한 수준이다.[11] 4주 간격으로 2회 접종 시 예방 효과가 62%에 불과했으나 12주 간격으로 2회 접종 시 예방 효과가 82.4%로 12주 간격으로 접종 시 모더나, 화이자 백신에 비해 예방 효과가 좀 떨어지나 예방 효과는 상당히 높은 편이다.[12] 베타 변이의 경우 사실상 감염 예방 효과가 없었다.[13] 화이자 백신의 델타 변이 예방 효과는 87.9%, 아스트라제네카 백신의 델타 변이 예방 효과는 59.8%[14] 2회 접종 시 B.1.351에 대한 예방 효과 10% 이하, 반면 화이자 백신의 B.1.351에 대한 예방 효과는 75%[15] 이후 중국에서도 백신회사들에 대한 여러 감독 법률이 제정되었다.[16] 중화항체 역가 최소검출한계 미만[17] 서방권 백신 중 변이에 가장 취약한 백신인 아스트라제네카 백신도 부스터샷을 접종하면 오미크론 변이에 대한 예방 효과가 어느 정도 높아진다.[18] 시노백 사는 시노백 백신으로 3회 접종 시 오미크론 변이에 대한 예방 효과가 크게 올라갔다고 발표했지만, 이는 신뢰도가 매우 낮다. 여러 기관에서 시노백 백신의 효능을 확인해 교차 검증할 필요가 있다.[19] 즉, 아무리 감염 예방 효능이 높아봐야 30%가 최대치이다. 특히 20주 이상이 지나게 되면 10%까지 떨어질수도 있다는 의미이다.[20] 특히 백신회피 변이가 대량으로 나온 오미크론 변이 상대로는 더 이상의 자세한 설명은 생략한다.[21] 그러나 인도의 코백신은 변이에 강하다고 볼 수는 없지만 그래도 변이에 어느 정도 버틴것을 보면 시노백 백신이 변이에 유난히 취약하다고 볼 수 있다.[22] 실제로 광견병 백신의 경우 광견병 바이러스 노출 시 5번 맞게 된다. 그리고 광견병 백신은 기본접종 완료 후(일반 예방은 2~3회) 부스터샷을 맞으면 3~5년이 지나도 발병 예방 효과가 97%에 달한다.[23] 태국 당국의 실험 결과에 의하면, 1차를 시노백으로, 아스트라제네카 백신으로 2차 접종할 경우에는 시노백만으로 2회 접종했을 때보다 항체가 5배 이상으로 생성된다고 한다.